Note publique d'information : L'homéostasie de la barrière intestinale peut-être rompue au cours de 2 processus
physiopathologiques : 1) la prolifération incontrôlée des cellules épithéliales au
cours d'un processus de régénération cicatricielle pouvant initier un processus d'oncogenèse,
et 2) une perte cellulaire accélérée suite à une réponse inflammatoire de la muqueuse.
Ce travail de thèse est divisé en 2 parties. L'une, clinico-pathologique et biologique,
est fondée sur l'exploitation d'une population de patients atteints de maladie inflammatoire
chronique de l’intestin (MICI) et ayant développé des lésions coliques selon la séquence
inflammation / régénération / dysplasie / cancer. Cette approche a permis de valider
des marqueurs phénotypiques et génotypiques susceptibles d'être associés à chacune
des étapes du processus d’oncogenèse. L'autre, fondamentale, est fondée sur l'exploitation
d'un nouveau modèle de culture d'explants de muqueuse colique humaine normale et a
permis de recréer ex vivo l’initiation d’une réponse inflammatoire de type Th1. Ces
2 approches ont apporté des éléments nouveaux : - Le remodelage épithélial au cours
des MICI est associé à la voie des tumeurs festonnées, voie de carcinogenèse récemment
décrite dans les cancers du colon sporadiques, définie par une signature morphologique
et oncogénétique originale (mutation de BRAF et statut MSI de la tumeur) (article
1). - La régénération épithéliale au cours des MICI coïncide avec l'expression du
récepteur de la neurotensine, NTS1. Cette expression est régulée soit par son propre
ligand, la neurotensine, soit par la β caténine (article 2).- L’intégrité de la barrière
épithéliale intestinale chez l'homme est dépendante de 2 cytokines dites « cytokines
du mutualisme », l’IL10 et le TGFβ, produites par les cellules résidentes de la muqueuse.
En l'absence d’IL10, le LPS endogène déclenche une réponse immunitaire de type Th1
à l’origine de la rupture de la barrière épithéliale (article 3). En conclusion, les
approches que nous avons développées, à l’origine de résultats originaux, serviront
à mieux définir les rapports entre l’inflammation intestinale et l’oncogenèse colorectale
Note publique d'information : The intestinal mucosa homeostasis can be disturbed during two related physiopathological
process: 1) an uncontrolled proliferation of epithelial cells during inflammatory
repair leading to oncogenesis, and 2) an accelerated cellular loss during intestinal
inflammatory response. This work is divided into 2 parts. The first approach is based
a cohort of patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) with lesions
evolving towards cancer through the inflammation / regeneration / dysplasia / cancer
sequence. This approach led us to validate several phenotypic and genotypic markers
likely to be associated with the stepwise process of oncogenesis. The other approach
is based on the exploitation of a new explant culture model of human normal colonic
mucosa that led us to recreate ex vivo the initiation of a Th1 inflammatory response.
New findings resulting from these 2 approaches are as follows: - Epithelial remodelling
during IBD is associated with the serrated pathway of oncogenesis, first described
in sporadic colon cancer. This pathway is defined by a morphological and oncogenetic
signature (BRAF mutation and MSI status of the tumor) (article 1). - Epithelial regeneration
during IBD is associated with the expression of the neurotensin receptor, NTS1. NTS1
expression is regulated by its ligand, neurotensin or by β catenin (article 2). -
Finally, the human intestinal epithelial barrier integrity depends on 2 immunoregulatory
cytokines, IL10 and TGFβ, produced by mucosal resident cells. After IL10 depletion,
endogenous LPS triggers a Th1 immune response leading to epithelial barrier disruption
(article 3). In conclusion, the approaches developed led to new findings which will
help define the mechanistic link between intestinal inflammation and oncogenesis.
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