Note publique d'information : L'hématopoïèse est un processus complexe et dynamique qui conduit à la formation ainsi
qu'au remplacement continu et régulé des cellules sanguines. Au cours de ce processus,
une série de facteurs de transcription contrôle l'apparition, l'engagement et la différentiation
des cellules souches dans un lignage déterminé. En particulier, chez les vertébrés,
le facteur RUNX1/AML1 (pour Acute Myeloid Leukemia 1) est requis pour l'émergence
des cellules souches hématopoïétiques ainsi que pour la différentiation des lignées
myéloïdes et lymphoïdes. Chez l'homme, différentes altérations génétiques affectant
AML1 sont liées au développement de pathologies du système hématopoïétique. Notamment,
la translocation chromosomique t(8;21), codant la protéine de fusion AML1-ETO, est
associée à 10-15 % des cas de leucémies myéloïde aiguës. Il a été décrit que AML1-ETO
agit essentiellement en interférant avec la fonction de AML1 au cours de la différentiation
hématopoïétique. Cependant, le mode d'action de cet oncogène reste mal compris et
peu de facteurs modulant son activité sont connus. Récemment, de nombreux travaux
ont mis en évidence que divers aspects du développement des cellules hématopoïétiques
sont conservés de la Drosophile aux vertébrés. Notamment, les facteurs de transcription
des familles RUNX et GATA, acteurs clefs de l'hématopoïèse chez les vertébrés, contrôlent
aussi le développement des cellules sanguines chez la Drosophile. Tirant profit d'une
part de la conservation phylogénétique des circuits géniques régulant l'hématopoïèse
chez l'homme et la Drosophile et d'autre part des puissants outils d'analyses génétiques
disponibles chez la Drosophile, nous avons cherché à utiliser la Drosophile comme
système modèle pour étudier le mécanisme d'action de l'oncogène humain AML1-ETO et
identifier des modulateurs de son activité. Nos résultats montrent que AML1-ETO exerce
dans des cellules sanguines de la Drosophile dont la différentiation dépend de l'expression
d'un facteur RUNX (Lozenge, LZ), des effets similaires à ceux observés dans des cellules
leucémiques humaines portant la translocation t(8;21), à savoir : un blocage de la
différenciation des cellules hématopoïétiques exprimant LZ et une augmentation de
leur nombre. Grâce à la réalisation d'un crible génétique in vivo par interférence
à l'ARN, nous avons identifié calpainB comme requis pour que AML1-ETO induise ces
effets. De plus, nous avons pu montrer que l'inhibition des calpaines provoque la
dégradation de AML1-ETO et diminue le potentiel clonogénique de cellules leucémiques
humaines exprimant cette chimère. Ces travaux montrent que la Drosophile peut être
utilisée comme modèle alternatif pour mieux comprendre la fonction de AML1-ETO et
identifier de nouveaux facteurs régulant son activité.
Note publique d'information : Hematopoiesis is a complex and dynamic process that leads to the formation and continuous
blood cells replenishment. During this process, a series of transcription factors
controls the appearance, commitment and differentiation of stem cells into specific
lineages. In particular, in vertebrates, the factor RUNX1/AML1 (for Acute Myeloid
Leukemia 1) is required for the emergence of hematopoietic stem cells and for the
differentiation of both myeloid and lymphoid lineages. In humans, several genetic
alterations affecting AML1 are linked to the development of different hemopathies.
Notably, the chromosomal translocation t (8; 21), encoding the fusion protein AML1-ETO,
is associated with 10-15% of cases of acute myeloid leukemia. It has been described
that AML1-ETO acts essentially by interfering with AML1 function during hematopoietic
differentiation. However, the mode of action of this oncogene remains poorly understood
and few factors modulating its activity are known. Recently, numerous studies have
shown that several aspects of hematopoietic development are conserved from Drosophila
to vertebrates. Notably, transcription factors of RUNX and GATA families, which are
key players in vertebrate's hematopoiesis, also control the development of blood cells
in Drosophila. Taking advantage of the phylogenetic conservation of genetic circuitry
regulating hematopoiesis between humans and Drosophila and of the powerful genetic
tools available in Drosophila, we assessed whether Drosophila can provide a suitable
model system to study the mechanism of action of the human oncogene AML1-ETO and to
identify modulators of its activity. Our results show that AML1-ETO exerts in Drosophila
blood cells expressing a RUNX factor (Lozenge, LZ) similar effects to those observed
in human leukemic cells carrying the t(8;21), namely a differentiation blockage and
an increased proliferation. In addition, by performing a large scale in vivo screen
based on RNA interference, we identified calpainB as required for AML1-ETO-induced
blood cell disorders in Drosophila. In addition, we showed that calpains inhibition
resulted in AML1-ETO degradation and reduced the clonogenic potential of human leukemic
cells expressing intrinsically this chimera. Our results establish that Drosophila
can be used as an alternative model to better understand AML1-ETO function and to
identify new factors regulating its activity.
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