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Identifiant IdRef : 219134057Copier cet identifiant (PPN)
Notice de type Rameau

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Informations

Langue d'expression : Francais
Date de naissance :  2011
Note publique d''information : 
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représente un large groupe hétérogène de neuropathies périphériques héréditaires. Les mutations du gène GDAP1 (ganglioside-induced differentiation-associated protein 1), codant pour une protéine de la membrane externe mitochondriale, sont associées à des formes récessives (CMT4A) et à des formes dominantes de CMT (CMT2K). GDAP1 participerait au processus de fission des mitochondries sans que son rôle soit bien défini. L'objectif de ce travail a été d'étudier le métabolisme énergétique mitochondrial de cellules de peau issues de patients porteurs de mutations du gène GDAP1. Nous avons mis en évidence un déficit énergétique mitochondrial associé au complexe I sans altération majeure du réseau mitochondrial. Ce déficit fonctionnel du complexe I est associé à une production accrue de radicaux libres et un défaut de régulation de la protéine sirtuine 1, une désacétylase NAD-dépendante impliquée dans la biogenèse mitochondriale. Nos travaux ont ainsi montré que GDAP1 a un rôle important dans le métabolisme énergétique mitochondrial. Dans le but d'établir des corrélations génotype-phénotype, nous avons créé une base de données internationale permettant de répertorier les données cliniques et les variations de séquence de GDAP1.

Note publique d''information : 
Charcot-Marie-Tooth disease represents a large group of heterogeneous disorders leading to inherited peripheral neuropathies. Mutations in GDAP1 (Ganglioside-induced Differentiation-Associated-Protein 1), encoding a protein anchored to the outer mitochondrial membrane, are associated with recessive forms of CMT (CMT4A) and with autosomal dominant forms (CMT2K). The function of the GDAP1 protein is not fully understood but it has been suggested to play a role in mitochondrial fission. The aim of this work was to investigate mitochondrial bioenergetics in skin fibroblasts from patients harboring mutations in GDAP1. We showed a mitochondrial complex I deficiency with a reduction of ATP production, without major alteration of mitochondrial network. This complex I defect was associated with a reactive oxygen species production and a dysregulation of the NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 level, a protein involved in mitochondrial biogenesis. These results demonstrate that GDAP1 protein plays a major role in mitochondrial energetic metabolism. In order to establish genotype-phenotype correlations, we have created an international locus specific database containing the sequence variants of GDAP1 associated with patient clinical data.

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