Note publique d'information : La dépression majeure représente l’une des affections les plus lourdes dans le monde,
touchant plus de 350 millions depersonnes. La 5e édition du Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-V) est la référence mondiale utiliséepour poser le
diagnostic de la pathologie chez l’humain. Bien que très nombreux, les antidépresseurs
prescrits à ce jour restentencore malheureusement inefficaces pour 30% des patients.
Dans ce contexte, il est fondamental de développer de nouvellesstratégies thérapeutiques
pour soigner les patients. Des études récentes suggèrent, sans toutefois le démontrer
véritablement,l’implication de l’axe « activateur tissulaire du plasminogène / inhibiteur
de l’activateur tissulaire du plasminogène de type 1 »(axe tPA/PAI-1) dans la pathogenèse
de la dépression majeure.La première partie de mes travaux a été consacrée à la mise
au point d’un nouveau système d’évaluation comportementalede la dépression majeure
chez la souris en modélisant de manière exhaustive et standardisée les symptômes cliniques
du DSMV.La seconde partie de mes travaux a consisté à étudier les mécanismes d’action
potentiels de l’axe tPA/PAI-1 dans ladépression majeure. Pour ce faire, j’ai tout
d’abord caractérisé le phénotype comportemental de souris déficientes en tPA (souristPA-/-)
et en PAI-1 (souris PAI-1-/-), ainsi que de leurs homologues de type sauvage, grâce
au système fonctionnel d’évaluationinitialement mis en place. Par ailleurs, du fait
de la forte comorbidité entre anxiété et dépression, les comportements de typeanxieux
ont également été analysés chez ces animaux. Mes expériences ont révélé un phénotype
de type dépressif, indépendantdu tPA, chez les souris déficientes en PAI-1, associé
à des diminutions des concentrations de deux monoamines (sérotonine etdopamine) dans
des structures cérébrales connues pour être impliquées dans la dépression majeure
(hippocampe et noyau du litde la strie terminale). De surcroît, l’enrichissement modéré
de l’environnement n’amenuise pas les symptômes de type dépressifdes souris PAI-1-/-
mais conduit cependant à la disparition des troubles anxieux dépendants, quant à eux,
de l’axe tPA/PAI-1.La troisième partie de ma thèse a été dédiée à des manipulations
pharmacologiques visant à tester l’efficacitéd’antidépresseurs de type inhibiteurs
de la recapture de la sérotonine. L’escitalopram produit un effet anxiolytique chez
les sourisdéficientes en PAI-1, sans toutefois contrebalancer le phénotype dépressif
chez ces mêmes sujets. Qui plus est, la fluoxétine, àla même dose que l’escitalopram,
est toxique pour ces souris.Les résultats de ma thèse apportent ainsi la première
démonstration de l’implication de PAI-1 dans la dépression majeurepar un mécanisme
indépendant de son interaction avec le tPA. Ces travaux démontrent également que la
souris PAI-1-/- constitueun outil essentiel et innovant pour étudier les mécanismes
cellulaires et moléculaires sous-jacents à la dépression majeure, ainsique pour la
recherche de cibles thérapeutiques visant à améliorer l’efficacité des traitements.
Note publique d'information : Major depressive disorder is one of the heaviest mental disorders in the world, affecting
more than 350 people worldwide.It is in the fifth edition of Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-V) that the basis for an internationallyadmitted diagnosis
was laid. Albeit diverse, existing antidepressants still remain ineffective for 30%
of the patients. Under suchcircumstances, the necessity of developing new therapeutical
strategies has arisen. Recent studies tend to suggest, withoutabsolute demonstration,
the implication of the axis "Tissue Plasminogen Activator / Plasminogen Activator
Inhibitor type-1"(tPA/PAI-1 axis) in the pathogenesis of major depressive disorders.The
first section of my works has been devoted to the development of a new system of behavioural
assessment in micefor depressive-like disorders, through a comprehensive and standardised
modelling of clinical symptoms of DSM-V.The second section of my works has consisted
in studying the potential action mechanisms of the tPA/PAI-1 axis in theemergence
of depressive-like disorders. To do so, I first had to identify the behavioural phenotype
of mice having from a tPA(tPA-/- mice) and PAI-1 (PAI-1-/-mice) deficiency as well
as their wild-type counterparts through the system of assessment setup in the beginning
of my research. In addition, due to the significant comorbidity between anxiety and
depression, anxious-likebehaviours have been analysed as well. Among PAI-1-deficient
mice, my experiments have disclosed a depressive-likephenotype, independent of tPA,
and correlated with a decrease in the concentration of two monoamines (serotonin and
dopamine)in brain structures known to be involved in major depressive disorder (hippocampus
and bed nucleus of the stria terminalis).Besides, the moderate enrichment of the environment
does not reduce the depressive-like symptoms of PAI-1-/- mice, yet inducesthe dissipation
of dependent-tPA/PAI-1 axis anxious disorders.The third section of my PhD has been
devoted to pharmacological experiments meant to assess the effectiveness ofantidepressants
classified among selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Escitalopram produces
anxiolytic falloutsamong PAI-1-deficient mice without for all that offsetting the
depressive phenotype among these same mice. Moreover,fluoxetine administered in the
same concentration as escitalopram has proven to be toxic for these mice.The results
of these doctoral experiments have therefore demonstrated for the first time the implication
of PAI-1 in theprocess of major depressive disorder through a mechanism independent
from its interaction with tPA. These works have alsodemonstrated that PAI-1-/- mice
make up a fundamental and cutting edge tool to study the cellular and molecular mechanismsunderlying
major depressive disorder as well as to develop competent therapeutical targets intended
to improve the efficiency oftreatments.
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
