Note publique d'information : L'objectif de ces travaux de thèse était d'étudier l'implication de l'autophagie dans
le cancer via l'analyse de deux protéines QSOX1 et GABARAPL1. La protéine QSOX1 possède
deux isoformes majoritaires QSOX1-S et QSOX1-L et est impliquée dans le repliement
correct des protéines par la création de ponts disulfures. Des études de notre laboratoire
ont également mis en évidence que QSOX1-S est impliquée dans laprotection contre les
stress et le cancer. En effet, l'expression de QSOX1-S est induite suite à un stress
oxydant ou un stress du réticulum endoplasmique et protège les cellules contre la
mort induite par ces stress. De plus, QSOX1-S réduit les phénotypes des cellules de
cancer du sein in vitro et la croissance tumorale in vivo. Néanmoins, le rôle de QSOX1
dans le cancer est complexe et diffère selon les types de cancer, principalement à
cause de l'existence de ces différents transcrits. Etant donné le rôle de QSOX1-S
dans les stress et le cancer, deux mécanismes étroitement liés à l'autophagie, nous
avons étudié le rôle de QSOX1-S dans l'autophagie. Nos résultats ont permis de mettre
en évidence que l'expression de QSOX1-S augmente suite à l'induction de l'autophagie
et permet le maintien de l'homéostasie cellulaire.Nous avons également démontré que
QSOX1-S inhibe le flux autophagique en inhibant la fusion autophagosome/lysosome et
pourrait réduire l'invasion des cellules de cancer du sein par sa fonction dans l'autophagie.
La protéine GABARAPL1 appartient à la famille ATG8 et sous-famille GABARAP dont les
membres sont impliqués dans l'autophagie. Il a été mis en évidence au sein de notre
laboratoire que GABARAPL1 est associée aux autophagosomes lors de l'autophagie. Les
membres de la famille GABARAP interviendraient lors des étapes tardives de l'autophagie.
Un rôle de la protéine GABARAPL1 dans la dégradation du glycogène par autophagie,
appelée glycophagie, a également été mis en évidence, suggérant une fonction de cette
protéine dans le métabolisme. De plus, GABARAPL1 inhibe les phénotypes des cellules
de cancer du sein in vitro et la croissance tumorale in vivo, suggérant un rôle de
suppresseur de tumeur de cette protéine. Au vu du rôle de GABARAPL1 dans le cancer
et l'autophagie, nous avons poursuivi et approfondi le rôle de cette protéine dans
l'autophagie et étudié l'implication de l'autophagiedans les fonctions de GABARAPL1
liées aux cellules cancéreuses. Nous avons mis en évidence que GABARAPL1 agit au niveau
des étapes précoces et tardives de l'autophagie de manière dépendante ou indépendante
de sa liaison aux autophagosomes. De façon intéressante, nosrésultats montrent que
la fonction de suppresseur de tumeur de GABARAPL1 semble indépendante de sa liaison
aux autophagosomes. Nos résultats ont également mis en évidence que GABARAPL1 joue
un rôle important dans la régulation du métabolisme cellulaire et dansla régulation
de l'homéostasie mitochondriale via l'autophagie qui pourrait expliquer son rôle dans
le cancer. L'ensemble de ces travaux ont permis de mieux caractériser et d'identifier
des liens entre autophagie, stress cellulaire, métabolisme et cancer.
Note publique d'information : The aim of my thesis was to study the role of QSOX1 and GABARAPL1 (GL1) in autophagy
and cancer. QSOX1 protein has been shown to be involved in the regulation of protein
folding and is associated with protection against cellular stress and cancer. Given
the function of QSOX1 in stress and cancer, two processes which have been previously
linked to autophagy, we have studied the role of QSOX1 in autophagy. We showed that
QSOX1 protein can maintain cellular homeostasis during amino acids starvation. Our
results also indicated that QSOX1 inhibits autophagy through the inhibition of autophagosome/lysosome
fusion which could explain the role of QSOX1 on cell invasion. The GL1 protein, belonging
to the ATG8 family and GABARAP subfamily, is associated with autophagosomes during
autophagy and have a tumor suppressor role. Given the function of GL1 in cancer and
autophagy, we aimed to characterize the role of GL1 in autophagy and determine whether
GL1 conjugation to autophagosomes is necessary for its tumor suppressive functions.
Our results demonstrated that GL1 presents different regulatory functions during early
and later stages of autophagy. Sorne of these functions seem to be independent of
its conjugation to autophagosomes. Interestingly, GLl tumor suppressive function appeared
independent of its conjugation to autophagosomes. Our results also demonstrated that
GL1 play an important role in the regulation of metabolism and mitochondrial homeostasis
through autophagy, function which could explain its role in cancer. Together, this
work allowed us to establish a link between autophagy, cellular stress, metabolism
and cancer
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