Note publique d'information : La maturation de nombreuses protéines requiert une voire plusieurs modification(s)
post-traductionnelle(s). Environ 60 oncoprotéines (Ras, Rheb, RhoB, CENP-E, -F) sont
activées par une série de modifications post-traductionnelles incluant la prénylation,
la protéolyse et la carboxyméthylation. La prénylation est l'ajout d'un groupement
isoprénoïde sur le résidu cystéinyle localisé au niveau de la séquence C-terminale
tétrapeptidique appelée "boîte CA1A2X" (A1A2: deux acides aminés aliphatiques; X:
une méthionine ou une sérine pour la FTase et une leucine ou une isoleucine pour la
GGTase-I). Cette réaction est catalysée par une métaloenzyme à zinc, la farnésyltransférase
(C15) (FTase) ou la géranylgéranyltransférase (C20) (GGTase-I). La farnésylation apporte
l'hydrophobie suffisante pour la localisation cellulaire adéquate de protéines suractivées
dans certaines pathologies comme le cancer. Ce disfonctionnement peut être induit
soit directement par mutation de la protéine farnésylée soit indirectement par mutation
d'un activateur ou inactivateur de la protéine farnésylée. D'intenses études se sont
donc focalisées pour concevoir des inhibiteurs de farnésyltransférase (FTis). Actuellement,
trois composés, avec une inhibition sélective de la FTase vis-à-vis de la GGTase-I,
sont en essais cliniques. Une étude sur des lignées cellulaires cancéreuses a montré
que plus de 70% de ces lignées sont sensibles aux FTis, mais leur mécanisme d'action
exact reste encore inconnu. Une connaissance précise du nombre de protéines farnésylées
et l'élucidation des conséquences de leur farnésylation faciliteraient la découverte
de ce mécanisme. Cependant, l'excellente efficacité et la faible toxicité systémique
sur des modèles précliniques animaux des FTis présentent ces inhibiteurs comme agents
prometteurs dans la thérapie anti-cancéreuse. Une des stratégies pour inhiber cette
enzyme consiste à concevoir des peptidomimétiques de la "boîte CA1A2X". La connaissance
de la FTase a permis le passage des FTis peptidomimétiques contenant des thiols à
des molécules sans thiol, non-peptidiques, pouvant ou ne pouvant pas interagir avec
l'atome de zinc. Sur la base de ce modèle et d'études de modélisation moléculaire,
nous avons conçu trois séries de composés, dans lesquelles le chélateur de zinc, le
1-(4-cyanobenzyl)-5-méthylimidazole, est constant : - une série dans laquelle l'espaceur
est la -aminopipéridine-2-carboxylate de méthyle où la partie hydrophobe est substituée,
- deux séries où l'espaceur est le 1,4-diazépane substituté ou non par un phényle
et dans lesquelles la partie hydrophobe est l'élément de modulation. Les évaluations
enzymatique et cellulaire (DU145 et PC3) des composés synthétisés nous ont permis
de compléter les relations structure-activité, permettant ainsi de proposer de nouvelles
structures. Les protéines associées aux centromères, CENP-E et CENP-F, sont des cibles
pertinentes des FTis, puisque leur association fonctionnelle avec le fuseau mitotique
nécessite une farnesylation. Nous avons également souhaité évaluer quelques FTis sélectionnés
pour leur effet sur les CENP