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Identifiant IdRef : 226624854
Notice de type Rameau

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Informations

Langue d'expression : Francais
Date de naissance :  2013
Note publique d''information : 
L'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est médiée notamment par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), cible thérapeutique de nouveaux médicaments anti-angiogéniques comme l'aflibercept (Zaltrap R). Du fait de la liaison avec le VEGF, les propriétés pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) de ce nouveau médicament deviennent plus complexes. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme d'action de l'aflibercept en développant des modèles PK/PD de population. Nous avons tout d'abord construit un modèle PK conjoint de l'aflibercept libre et lié chez les volontaires sains. Nous avons par la suite appliqué avec succès ce modèle aux données chez les patients atteints de cancer, étudié également l'influence de facteurs physiopathologiques sur leur PK et évalué le choix de dose thérapeutique par simulation. Un modèle PD caractérisant l'effet de l'aflibercept sur la croissance tumorale a été ensuite construit chez les patients atteints du cancer colorectal métastatique. Nous avons également étudié par simulation l'apport de l'approche bootstrap dans les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) sur l'estimation des incertitudes des paramètres. Ainsi, nous avons montré que le bootstrap fournit de meilleures estimations de l'incertitude des paramètres dans les MNLEM avec une forte non linéarité par rapport à l'approche asymptotique. Le bootstrap par paires fonctionne aussi bien que le bootstrap des effets aléatoires et des résidus. Cependant, ils peuvent être confrontés à des problèmes pratiques, par exemple des protocoles déséquilibrés où la stratification pourrait être insuffisante.

Note publique d''information : 
Angiogenesis, the development of new blood vessels from pre-existing vasculator, is particularly mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF), a therapeutic target of new anti-angiogenic drugs such as aflibercept (Zaltrap®). Because of the binding to VEGF, the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) properties of this new drug become more complex. In this thesis, we have studied the mechanism of action of aflibercept by building population PK/PD models. We firstly developed the joint PK model of free and bound aflibercept in healthy subjects. We then applied this model to data in cancer patients, assessed the influence of physiopathologie factors on their PK and evaluated the choice of therapeutic dose by simulation. A PD model characterizing the effect of aflibercept on tumor growth was then built for patients with metastatic colorectal cancer.We also studied by simulation the contribution of bootstrap approach in nonlinear mixed-effects models (NLMEM) in estimating uncertainty of parameters. We have shown that the bootstraps only provide better estimates of uncertainty in NLMEM with high nonlinearity compared to the asymptotic method. The case bootstrap performs as well as the nonparametric bootstrap of both random effects and residuals. However, they may face practical problems, e.g skewed distributions in parameter estimates and unbalanced designs where stratification may be insufficient.

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