Note publique d'information : L'action principale de l'hormone anti-Müllérienne (AMH) est la régression des canaux
de Müller, ébauches de l'utérus, chez le fœtus mâle. L'AMH est un facteur appartenant
à la famille du TGF-p. Les membres de cette famille, comprenant les bone morphogenetic
proteins (BMPs) et l'activine, transduisent leur signal via un complexe de deux récepteurs
distincts : un récepteur de type II, liant l'hormone, et un récepteur de type I recruté
par le type II, qui transduit le signal en activant une protéine Smad. Smad 1 et ses
homologues Smad5 et 8 sont activées par les BMP, alors que Smad2 et 3 sont stimulées
par le TGF-P ou l'activine. Dans le cas de l'AMH, seul son récepteur de type II (AMHR-II)
était identifié au début de ma thèse. Après une caractérisation biochimique de celui-ci,
nous avons étudié plusieurs récepteurs AMHR-II mutants, identifiés chez des malades
atteints du syndrome de persistance des canaux de Müller. Certaines protéines mutantes
ne sont pas exprimées à la surface cellulaire, ce qui explique qu'elles ne puissent
lier l'AMH. D'autres formes mutantes d'AMHR-II présentent un défaut plus fonctionnel
de blocage de la transduction du signal, dû à une action dominante négative de ces
récepteurs. Afin de visualiser le récepteur de l'AMH endogène, nous avons produit
un anticorps anti AMHR-II. Cet outil a permis à une équipe du laboratoire de démontrer
l'apparition progressive d'AMHR-II le long du canal de Müller. Cette vague d'expression
correspond strictement à la vague de régression du canal. Mon projet principal était
l'identification du récepteur de type I de l'AMH, parmi six. récepteurs de type I
déjà clonés. Nous avons démontré que le récepteur BMPR-IB 1 ALK-6 co précipite avec
AMHR-II, de manière ligand-dépendante. De plus, Smad 1 est activée spécifiquement
par l'AMH, dans des lignées cellulaires testiculaires et ovariennes. En conclusion,
il semble donc que l'une des voies de transduction de l'AMH utilise le même récepteur
de type I et la même Smad que les BMPs.
Note publique d'information : Anti-Müllerian hormone induces the regression of Müllerian ducts in male fetuses.
It belongs to the transforming growth factor-P family, which includes bone morphogenetic
proteins (BMPs) and activin. Members ofthe family signal through two distinct receptors
denoted type I and II. The ligand binding induces the assembly of a receptor complex
in which the specifie type II receptor activates the type I receptor, which phosphorylates
Smad proteins. Smad 1, 5 and 8 participate in BMP pathways and Smad2 and 3 transduce
TGF-P and activin signals. A novel member of the type II receptor family was identified
as the AMH type II receptor (AMHR-II). After biochemical characterization of this
receptor, we have studied mutations of AMHR-II, observed in patients with persistent
Müllerian duct syndrome. Sorne of them induce protein retention in the reticulum endoplasmic,
leading to a binding defect. Other mutants can block signal propagation because they
are dominant-negative. Another goal of my work was to visualize endogenous AMHR-II
in AMH target cells. We produced a specifie antibody against AMHR-II. With this antibody,
another mean of the laboratory demonstrated a cranial to caudal expression of AMHR-II
protein in the Müllerian ducts, strictly correlated with the regression phenomenon.
My main project was to identify the AMH type I receptor, among six type I receptors
already cloned. We demonstrate that BMPR-IB 1 ALK-6 co-precipitates with AMHR-II in
a ligand dependent manner. Moreover, Smad 1 is specifically activated by AMH, in testicular
and ovarian celllines. In conclusion, it means that AMH and BMP share same type I
receptor and Smad.
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