Identifiant pérenne de la notice : 247840548
Notice de type
Notice de regroupement
Note publique d'information : La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection maligne clonale de la cellule
souche hématopoïétique caractérisée par la présence du chromosome Philadelphie (ou
Phi), issu de la translocation entre les chromosomes 9 et 22. Celui-ci génère l'oncoprotéine
BCR-ABL ayant une activité tyrosine kinase constitutive. Actuellement, les mécanismes
précis de l'expansion myéloïde, de l'autorenouvellement du clone leucémique, et du
blocage de la différenciation lors de la crise blastique observés dans la LMC restent
inconnus. Afin d'étudier les mécanismes par lesquels BCR-ABL pourrait orienter la
destinée d'une cellule souche vers l'autorenouvellement ou la différenciation, nous
avons exprimé cet oncogèixe dans les cellules souches embryonnaires (ES) de souris
et étudié le phénotype des cellules transformées. Nous montrons que dans ce système
BCR-ABL est capable de bloquer la différenciation en activant de manière constitutive
et spécifique la protéine STAT3, impliquée dans le processus d'autorenouvellement
des cellules ES. Nous montrons également l'existence d'une phosphorylation constitutive
de STAT3 au niveau des résidus serine (Ser)727 et tyrosine (Tyr)705 dans les cellules
CD34+ des patients atteints de LMC, ce qui suggère que STAT3 pourrait avoir un rôle
dans l'autorenouvellement du clone leucémique Phl+, ainsi que dans l'inhibition de
la différenciation au cours de la transformation blastique. Nous montrons ensuite
que dans les lignées cellulaires exprimant BCR-ABL et chez les patients atteints de
LMC, la phosphorylation sur le résidu Tyr705 implique les protéines JAK, alors que
la phosphorylation sur le résidu Ser727 passe par la voie Ras-MAP-kinase/Erk. BCR-ABL
augmente par ailleurs le niveau d'expression de STAT3, par un mécanisme / transcriptionnel.
Nous montrons enfin qu'après diminution de l'activation de STAT3, BCR-ABL favorise
à l'inverse la différenciation précoce des cellules ES en activant la voie Ras-MAP-kinase/Erk.
Ces résultats suggèrent que dans le modèle des cellules ES, BCR-ABL pourrait induire
différents phénotypes à partir d'une cellule souche en activant des voies de signalisation
distinctes aux fonctions antagonistes. Dans le cadre des perspectives de ce travail,
nous envisageons d'inhiber successivement l'activation de STAT3 et de Erk dans les
cellules souches hématopoïétiques humaines Phl+ afin de déterminer la manière avec
laquelle ces voies déterminent le phénotype de ces cellules en présence de BCR-ABL.
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Documentation
