Note publique d'information : L'existence de métastases rend difficile le traitement chirurgical définitif des cancers
ou leur éradication par radiothérapie localisée. La détermination des bases moléculaires
du développement métastatique représente donc une étape cruciale dans la découverte
de nouveaux traitements des tumeurs malignes. L'utilisation d'un modèle in vivo mimant
le développement des métastases s'avère être un outil indispensable pour ces études.
Cependant, la plupart de ceux utilisés à ce jour présentent des inconvénients les
rendant difficilement exploitables dans ce type d'étude. Ainsi les modèles utilisant
des injections intraveineuses de cellules cancéreuses donnent de bons résultats en
terme de quantité de métastases, mais leur utilisation est limitée en raison de l'absence
des phases précoces du processus (ex : séparation du cancer et invasion). De plus,
malgré la capacité de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses humaines à croître
chez la souris athymique " nude " après injection sous-cutanée (s.c.), l'obtention
des métastases spontanées, englobant l'ensemble des étapes du processus métastatique,
reste difficile. Certains modèles utilisent des greffes orthotopiques induisant la
formation de ce type de métastases, mais leur utilisation est limitée du fait de difficultés
techniques importantes. De plus, la visualisation des micrométastases est souvent
rendue difficile par l'absence d'un gène rapporteur permettant une détection simple
et rapide d'un petit nombre de cellules dans le tissu de l'hôte. L'utilisation du
gène lacZ dans de nombreux modèles donne de bons résultats pour cette visualisation.
Cette technique est néanmoins très longue et le dénombrement complet des métastases
pulmonaires quasiment impossible à réaliser. L'utilisation récente de la protéine
fluorescente verte (GFP)comme gène rapporteur a bouleversé les techniques classiques
de visualisation des métastases. Elle permet d'envisager la détection simple et rapide
des micrométastases dans les tissus frais de l'hôte. La mise au point d'une lignée
humaine produisant un grand nombre de métastases spontanées chez la souris athymique
et exprimant de façon stable la GFP représenteront un outil puissant dans la recherche
thérapeutique et biologique. Nous avons mis au point un modèle de métastases pulmonaires
spontanées chez la souris immunodéficiente athymique utilisant la protéine fluorescente
verte (GFP)comme système rapporteur. Afin de valider notre modèle, nous avons étudié
l'impact de l'expression de différentes protéines présentes dans la matrice extracellulaire
sur la croissance tumorale et la formation métastatique. Nous avons réalisé cette
étude qur les chaînes ITI-H1, ITI-H2, ITI-H3 et ITI-L appartenant à la famille de
l'inhibiteur inter-alpha de la trypsine (ITI) et sur la partie N-terminale du versican
liant l'acide hyaluronique, l'hyaluronectine. Nous avons pu ainsi démontrer que les
chaînes ITI-L, -H1 et -H3 inhibent la croissance tumorale et/ou la dissémination métastatique,
tandis qu'hyaluronectine module la dissémination métastatique suivant la quantité
exprimée.
Note publique d'information : The existence of metastases prevents a definitive surgical treatment of cancer or
its eradication by localized radiotherapy; Understanding the molecular bases of the
metastatic development represents a crucial stage in the discovery of new treatments
against cancer. In vivo models, which mimic the development of metastases, have been
shown to be an essential tool for these studies. However, the majority of currently
used models present drawbacks limiting their application. Models using intravenous
injections of cancerous cells give good results as for the number of metastases, but
their use is restricted because they do not involve the early steps of the metastatic
process (e.g. : separation from primary tumour and invasion). Moreover, in spite of
the capacity of human cancerous cell lines to grow in athymic nude mice after subcutaneous
injection (s.c.), it is still difficult to obtain spontaneous metastases that do induce
the whole steps of the metastatic process. Some models take advantage of orthotopic
grafts to induce the formation of this type of metastases, but their use is limited
because of significant technical difficulties. Furthermore, the finding of micrometastases
is often hampered by the absence of a reporter gene allowing a simple and fast detection
of a small number of cells in tissues of the host. The use of the lacZ gene gives
good results but it is time consuming and the complete enumeration of pulmonary metastases
is almost impossible to realize. The recent introduction of the green fluorescent
protein (GFP), as a reporter gene, radically changed the techniques traditionally
used for the study of metastases. It should facilitate a simple and fast detection
of micrometastases in fresch host tissues.
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