Note publique d'information : Cette thèse a eu pour but d'explorer deux stratégies des plus innovantes en transplantation
: la xénotransplantation (Xt) et l'induction de tolérance en allotransplantation (At),
chez le primate, entant que modèle préclinique pertinent. La partie Xt a exploré les
différents mécanismes impliqués dans le rejet humoral aigu d'une xénogreffe. Notre
modèle animale étudie la xénotransplantation de reins de porcs transgéniques pour
les molécules régulant le complément humain (MRCh) chez le babouin. Nous avons montré
que les rejets humoreaux aigus, y compris dans un contexte d'utilisation d'organes
transgéniques pour les MRCh, s'accompagnaient de dépôts dans les greffons d'IgM et
de complément (jusqu'à la phase terminale). Ainsi ce deuxième niveau de rejet xénogénique
apparaît plutôt qu'une entité particulière, comme une forme de rejet hyperaigu retardé
dans le temps par nos diverses interventions. Ce rejet est associé à une réponse majoritairement
de type inné avec un infiltrat cellulaire associé à un environnement proinflammatoire
et cytotoxique. Cette réponse peut être diminuée par certains protocoles d'immunosuppression.
De façon surprenante, la survie du greffon n'est pas prolongée ni par une immunoadsorption
unique avant greffe ni par la Mitoxantrone, nouvel agent immunosuppresseur en xénotransplantation,
ciblant les cellules B. Ces données doivent être rééxaminées chez le porc " Knockout
" pour l'antigène Gal, cible principale de la réponse humorale. L'objectif de la seconde
partie a été d'explorer diverses façons d'induire une tolérance en allotransplantation
chez le babouin, en tenant compte des acquis issus des stratégies établies chez le
rongeur et in vitro, notamment l'inhibition des voies de costimulation et l'utilisation
de cellules dendritiques (CD). Nous avons testé l'inhibition de la costimulation seule
et en association avec la Rapamycine, immunosuppresseur facilitant potentiellement
l'induction de tolérance chez le rongeur. Cette dernière stratégie s'est révélée uniquement
immunosuppressive, et d'autres manœuvres immunologiques doivent être testées afin
d'établir un état de tolérance. Nous avons également caractérisé pour la premier fois
les CD de babouin, dérivées in vitro à partir de précurseurs de la moelle osseuse
ou du sang périphérique. D'autres études in vitro sont nécessaires afin de vérifier
la capacité d'induction de tolérance de ces cellules avant de les utiliser in vivo
chez le babouin, soit seule, soit en association avec des inhibiteurs des voies de
costimulation ou des immunosuppresseurs.
Note publique d'information : The aim of this PhD was to explore the most innovative strategies in the field of
transplantation: xenotransplantation (Xt) and tolerance induction in allotransplantation
(At), in the non human primate, a relevant preclinical model. The objective of the
Xt part was to explore the various immunological mechanisms involved in the acute
humoral xenograft rejection of porcine organs transgenic for human complement regulatory
molecules (hCRM) by baboons. In our studies acute humoral xenograft rejection appeared
to be similar to hyperacute rejection, albeit delayed in time and less aggressive,
involving intragraft IgM deposition and complement activation through to the terminal
membrane attack complex, even in the case of hCRM-transgenic organs. Rejection was
also associated with an innate type response to the xenograft manifest as an cellular
infiltrate creating a proinflammatory and cytotoxic environment, which, in some cases,
was susceptible to immunosuppression. Surprisingly, survival was not prolonged by
a single pretransplant immunoadsorption or by specific B cell-targeted immunosuppression
with Mitoxanotrone, a novel agent in xenotransplantation. These issues will now need
to be investigated in the case of the recently developed pigs negative for the Gal
antigen, the initiator of this so far insurmountable humoral response. The objective
of the At part was to explore different ways of inducing transplantation tolerance
in the baboon based on strategies already established in vitro and in rodents, namely
costimulation blockade and dendritic cells (DC). We firstly tested costimulation blockade
alone and in combination with the potentially tolerance facilitating immunosuppressor,
Rapamycin, and found this to be immunosuppressive only. This approach will now have
to be supplemented with other immunological manoeuvres in order for tolerance to be
achieved. We also extensively characterised baboon DC for the first time, derived
in vitro from bone marrow and peripheral blood precursors. Further in vitro studies
are now necessary to check the tolerance inducing capacity of these DC before they
can be used as part of a protocol in vivo in the baboon, either alone, or in combination
with costimulation blockade or immunosuppression.
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