Note publique d'information : Dans le compartiment vasculaire, l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est
une sérine protéase qui initie la fibrinolyse en activant le zymogène plasminogène
en plasmine. Il est également présent au sein du parenchyme cérébral où il participe
à de nombreux processus incluant la modulation de la signalisation glutamatergique,
l’excitotoxicité ou l’apoptose. Le tPA est sécrété sous une forme simple chaîne (sc-tPA)
qui peut être clivé en tPA double chaîne (tc-tPA) par d’autres protéases. De plus
la structure particulière du tPA lui confère une faible zymogénicité. Dans cette thèse
je me suis intéressé à cette propriété et plus particulièrement à son implication
dans la régulation de différentes fonctions cérébrales qui impliquent le tPA. Au cours
de mes travaux, j’ai mis en évidence que seul le sc-tPA régulait la signalisation
glutamatergique dépendante des récepteurs NMDA tandis que les deux formes sont impliquées
dans la régulation de l’apoptose. L’interaction du sc-tPA avec le récepteur NMDA via
son domaine kringle 2 augmente l’influx calcique et recrute la voie de signalisation
Erk(1/2), ce qui potentialise la mort neuronale excitotoxique en condition pathologique
et favorise l’établissement de la potentialisation à long terme en condition physiologique.
D’un autre coté, l’effet anti-apoptotique du tPA semble être commun à ses deux formes,
et implique leur interaction avec le récepteur à l’EGF. L’ensemble des résultats obtenus
rapportent la première preuve d’un effet différent du sc- et du tc-tPA dans le système
nerveux central et ouvrent de nouvelles perspectives sur la régulation de l’expression,
de la sécrétion et la conversion du tPA au niveau cérébral.
Note publique d'information : In the vascular space, tissue-type plasminogen activator (tPA) is a serine protease
involved in fibrinolysis and that activates the zymogen plasminogen into active plasmin.
tPA is also involved in cerebral functions such as glutamate signalling, excitotoxicity
and apoptosis. tPA is secreted under a single-chain form (sc-tPA) which can be cleaved
into a two-chain protease by other serine protease. Moreover, due to its low zymogenicity,
sc-tPA doesn’t require any proteolytic processing to be active. My PhD work focused
on this propriety of tPA, and specifically in the regulation of neuronal functions.
Our results evidence that only sc-tPA is involved in NMDA receptor dependent signalling
whereas both sc-tPA and tc-tPA mediate antiapoptotic effects. tPA interacts with the
GluN1 subunit of NMDA receptors through its kringle 2 domain and increases calcium
influx and Erk(1/2) activation. This interaction leads to an increased in excitotoxicity
in pathological events, and in enhanced long term potentiation in physiologic conditions.
In contrast, both sc-tPA and tc-tPA protect neurons from apoptotic neuronal death,
a mechanism that involves its interaction with a member of the EGF receptor family.
Altogether, these data are the first demonstration of a differential effect of sc-
and tc-tPA in the central nervous system, and open new areas of investigation on the
regulation of expression, secretion and conversion of tPA and its implication in neuronal
functions.
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