Note publique d'information : Les récentes technologies génomiques à haut-débit ont ouvert la voie aux études d'association
visant la caractérisation systématique à l'échelle du génome des facteurs génétiques
impliqués dans l'apparition des maladies génétiques complexes, telles que l'asthme
et le diabète. Dans ces études, le déséquilibre de liaison (linkage disequilibrium,
LD) reflète l'existence de dépendances complexes au sein des données génétiques et
joue un rôle central, puisqu'il permet une localisation précise des facteurs génétiques.
Néanmoins, la haute complexité du LD, ainsi que la dimension élevée des données génétiques,
constituent autant de difficultés à prendre en compte. Les travaux de recherche réalisés
au cours de cette thèse se sont placés dans cette perspective. La contribution des
travaux de recherche présentés est double, puisqu'elle est à la fois théorique et
appliquée. Sur le plan théorique, nous avons proposé une nouvelle approche de modélisation
du LD. Elle est basée sur le développement d'un modèle issu du domaine de l'intelligence
artificielle et de l'apprentissage automatique, la forêt de modèles hiérarchiques
à classes latentes (FMHCL). Les nouveautés les plus significatives introduites sont
la possibilité de prendre en compte la nature floue du LD et de hiérarchiser les différents
degrés de LD. Un nouvel algorithme d'apprentissage supportant le passage à l'échelle,
nommé CFHLC, a été développé et décliné en deux versions : la première nécessitant
le découpage du génome en fenêtres contiguës pour résoudre le problème de passage
à l'échelle, et la seconde (CFHLC+ ), plus récente et évoluée, résolvant le problème
au moyen d'une fenêtre glissante sur le chromosome. A l'aide d'un jeu de données réelles,
la comparaison de la méthode CFHLC avec des méthodes concurrentes a montré qu'elle
offre une modélisation plus fine du LD. En outre, l'apprentissage sur des données
présentant des patrons de LD variés a démontré la capacité de la FMHCL a reproduire
fidèlement la structure du LD. Enfin, l'analyse empirique de la complexité de l'apprentissage
a montré la linéarité en temps lorsque le nombre de variables à traiter augmente.
Sur le plan appliqué, nous avons exploré deux pistes de recherche : la recherche de
causalités et la visualisation synthétique et intuitive du LD. D'une part, une étude
systématique de la capacité des FMHCL à la recherche de causalités est illustrée dans
le contexte de la génétique d'association. Ce travail a établi les bases du développement
de nouvelles méthodes de recherche dédiées à la découverte de facteurs génétiques
causaux pour les études d'association à l'échelle du génome. D'autre part, une méthode
a été développée pour la visualisation synthétique et intuitive du LD adaptée aux
trois principales situations que peut rencontrer le généticien: la visualisation du
LD de courte distance, de longue distance et dans un contexte pangénomique. Cette
nouvelle méthode apporte des atouts majeurs qui sont les suivants : (i) le LD par
paires ( deux variables) et le LD multilocus ( deux variables ou plus) sont simultanément
visualisés, (ii) le LD de courte distance et le LD de longue distance sont facilement
distingués, et (iii) l'information est synthétisée de manière hiérarchique.
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
