Note publique d'information : Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales agressives caractérisées par des zones
hypoxiques et un réseau vasculaire anormal. Une récidive post-traitement quasi-systématique
est observée avec une médiane de survie de 15 mois seulement. Dans ce contexte, les
peptides vasoactifs et leurs récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), connus pour
leur implication dans les processus tumorigéniques, e.g. angiogenèse et invasion,
constituent des cibles thérapeutiques intéressantes. Répondant à ces critères, l’angiotensine
II (AngII) et l’urotensine II (UII) sont les ligands endogènes des GPCR AT1 et UT
respectivement, qui sont surexprimés dans les glioblastomes. A l’aide d’un modèle
de cellules HEK-293 exprimant AT1 et/ou UT, nous avons montré que la promiscuité d’AT1
et d’UT modifie leur profil fonctionnel. Par exemple, la présence d’AT1 potentialise
l’effet chémoattractant de l’UII et inversement. Afin de mieux comprendre ces variations
de profil fonctionnel, nous avons étudié la modulation de la voie Gq/PLC/Ca2+ commune
aux deux récepteurs. Un prétraitement des cellules co-exprimant AT1+UT avec l’UII,
provoque une diminution dose-dépendante de la mobilisation calcique relayée par le
couple AngII/AT1. Le biais de signalisation d’AT1 relayée par UII/UT a également été
observé lorsque les cellules sont prétraitées avec l’urotensine-II related peptide
(URP, un paralogue de l’UII) et des agonistes biaisés de l'UT ([Orn8]UII, [Orn5]URP
et urantide). L’effet inhibiteur induit par UII/UT est i) réduit lorsque les cellules
expriment une forme d’UT tronquée en position C-terminale, incapable de s'internaliser
et ii) abolit lorsque les cellules expriment une forme mutée UT-ERY, incapable de
recruter les protéines G. Enfin, l'incubation de cellules co-exprimant AT1+UT avec
l’UII entraîne une co-internalisation des deux GPCR tandis qu'un traitement avec l’AngII
provoque l’internalisation d'AT1 seulement. En conclusion, nos résultats indiquent
que les hétérodimères AT1/UT présentent un profil fonctionnel spécifique potentiellement
impliqué dans les fonctions cellulaires intégratives.
Note publique d'information : Glioblastoma are the most common and aggressive brain tumors characterized by hypoxic
areas and a dense/tortuous vascular network. Their prognosis is poor with a median
survival limited to 15 months. In this context, vasoactive neuropeptidergic systems
and their G-protein coupled receptors (GPCRs), known for their involvement in tumorigenesis
(e.g. angiogenesis and invasion), are promising therapeutic targets. Angiotensin II
(AngII) and urotensin II (UII) are endogenous ligands of the GPCRs AT1 and UT, respectively,
both overexpressed in glioblastomas. By using HEK-293 cells expressing AT1 and/or
UT, our data showed that cell growth, adhesion and migration were modulated when cells
co-expressed AT1+UT. In particular, the presence of AT1 potentiated UII-induced cell
migration, and conversely. By using a calcium assay, we found that preincubation of
cells co-expressing AT1+UT with UII provoked a potent and dose-dependent decrease
in AngII-induced calcium mobilization. The AT1 bias signaling mediated by UT was also
observed when cells were pretreated with U-II related peptide (URP, an UII paralogue)
and UT biased agonists ([Orn8]UII, [Orn5]URP and urantide). This inhibitory effect
evoked by UII/UT was i) reduced when cells expressed a C-terminally truncated UT form
unable to internalize and ii) abolished when cells expressed an ERY-mutated UT form
unable to recruit G-proteins. Finally, incubation of cells co-expressing AT1+UT with
UII led to a co-internalization of both receptors whereas a treatment with AngII only
provoked AT1 internalization. Altogether, our results suggest that AT1/UT heterodimers
exhibit a specific functional profile putatively involved in integrative cell functions.
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