Note publique d'information : Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés antipaludiques, notre équipe synthétise
des analogues des facteurs G, endoperoxydes naturels, via une réaction de type Knoevenagel
entre l'acide syncarpique et un aldéhyde suivie d'une réaction d'autoxydation spontanée.
L'utilisation d'un hydroxy-aldéhyde protégé à cinq atomes de carbone a permis d'allonger
la chaîne latérale. La déprotection du groupement silylé a conduit à une différence
de réactivité entre les deux diastéréoisomères : l'un donnant des endoperoxydes pouvant
être fonctionnalisés par des amines tandis que l'autre se réarrange de façon inattendue.
Des mesures de chimiluminescence ont prouvé la formation d'un intermédiaire 1,2-dioxétane
au cours de la décomposition du facteur G3 en milieu basique. L'utilisation d'un groupement
protecteur benzylé, introduit via un amide de Weinreb, a conduit à la formation de
tétrahydropyranes lors de l'autoxydation, ce qui confirme la formation d'intermédiaires
biradicalaires au cours du processus d'oxygénation. Dans le cadre de la bithérapie
covalente (deux motifs actifs distincts portés par un même composé), une voie de synthèse
a été développée permettant l'accès à des molécules duales : les couplages endoperoxyde-cyanine
et endoperoxyde-fluoroquinolone s'avèrent très prometteurs. Enfin, la variation des
aldéhydes d'une part, des 1,3-dicétones d'autre part puis la modification simultanée
des deux réactifs nécessaires à la réaction de type Knoevenagel ont permis d'élargir
la famille des endoperoxydes apparentés aux facteurs G, d'étudier leurs propriétés
antiplasmodiales et d'avancer dans la compréhension du mécanisme d'autoxydation.
Note publique d'information : In the search for new antimalarial agents, our team synthesizes compounds related
to natural endoperoxides G-factors by modified Knoevenagel reactions between syncarpic
acid and aldehyde, followed by a spontaneous autoxidation step. First of all, a five-carbon
protected hydroxy-aldehyde enabled to lengthen the lateral chain. Cleavage of the
silyl group resulted in a difference in reactivity between the two diastereoisomers:
one gave amino-endoperoxydes whereas, surprisingly, the other was decomposed. Chemiluminescence
measurements proved the formation of a 1,2-dioxetane intermediates during the decomposition
of the G3-factor in basic media. Then the use of a benzyl protecting group, introduced
by Weinreb's amide, afforded tetrahydropyranes after the autoxidation, that corroborates
the formation of biradical intermediates. Moreover in the context of covalent bitherapy
(two distinct active entities borne by a same compound), a synthetic route was developed
in order to access to dual molecules: the endoperoxide-cyanine and endoperoxide-fluoroquinolone
coupling processes turn out to be very promising. Finally, variation of aldehydes
on the one hand, 1,3-diketones on the other hand, and then simultaneous modification
of the two reagents required for the Knoevenagel-type reaction allowed us to broaden
the family of endoperoxydes related to G-factors, to estimate their antimalarial properties
and to proceed in the understanding of the autoxydation mechanism.
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