Identifiant pérenne de la notice : 211062936
Notice de type
Notice de regroupement
Note publique d'information : Le but principal de ce travail de thèse a été de développer une nouvelle approche
cherchant le compromis entre une taille minimale et une diversité moléculaire maximale
pour une chimiothèque. Cette problématique clef de la pharmacochimie a été traitée
à l'aide d'une conception assistée par ordinateur énumérant systématiquement des molécules
qui acquièrent leur complexité structurale par des combinaisons de trois types d'entités
moléculaires : les châssis moléculaires (S), les espaceurs (L) et les groupements
fonctionnels (F). Une chimiothèque de châssis moléculaires a été crée à partir de
collections de criblage disponibles chez des fournisseurs. Afin d'analyser la diversité
de ces collections, une chaîne de travail a été développée dans le but (1) d'identifier
des composés à potentiel médicamenteux, (2) de les regrouper par sous‑structures communes
(châssis) et (3) de mesurer la diversité en châssis contenus dans chaque collections
de criblage indépendamment de leur taille. Le concept de chimiothèque combinatoire
basée sur châssis (SLF) a été illustré par l'optimisation d'une tête de série d'un
inhibiteur connu de la PDE, la zardaverine. Une chimiothèque de 320 molécules a été
évaluée par des techniques de criblage virtuel sélectionnant ainsi 9 composés pour
la synthèse et le test biologique. Ceci a mené à une augmentation de l'affinité par
900 fois par rapport à la zardaverine en un seul cycle de criblage.
Note publique d'information : The main goal of this present work was to develop a new approach making the compromise
between a minimum size and maximal molecular diversity for a compound library. This
key issue in medicinal chemistry was tackled with computer assisted library design
enumerating systematically molecules which acquire their structural complexity through
combinations of three types of building blocks: scaffolds (S), linkers (L) and functional
groups (F). A scaffold library was created from commercially available screening collections.
In order to analyze the chemical diversity of these libraries, a general workflow
was developed aimed at (1) identifying drug-like compounds, (2) cluster them by common
substructures (scaffolds) and (3) measure the scaffold diversity encoded by each screening
collection independently of its size. The combinatorial scaffold-based library concept
(SLF) was illustrated by the lead optimization of a known PDE4 inhibitor, zardaverine.
A library of 320 molecules was evaluated by virtual screening techniques which selected
9 compounds for synthesis and biological assay. This led to a 900 fold increase of
affinity in comparison to zardaverine in one screening cycle.
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Documentation
