Note publique d'information : La maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X (CMTX), deuxième cause, en fréquence,
de neuropathies héréditaire, est due à des mutations dans le gène Gjb1 codant pour
la connexine 32. Afin de les utiliser comme modèle pré clinique, nous avons créé 5
lignées de souris transgéniques, ayant intégré un BAC humain portant une mutation
observée dans plusieurs familles indépendantes. L'exploration de ces modèles a montré
que la connexine 32 (Cx32) est impliquée dans le contrôle de la stabilité mitotique.
Nous avons ensuite montré que cette instabilité implique l'activité des CaMKII et,
peut être, de la kinase Pim1. Cette instabilité est corrigée par des inhibiteurs des
CaMKII (KN62 et KN93). Nous avons retrouvé le même phénomène dans des cellules de
malades CMTX. Nous avons également pu montrer que les animaux transgéniques montrent
des anomalies du comportement locomoteur, corrigées par un traitement par des inhibiteurs
de CaMKII. Finalement, nous proposons des pistes pour améliorer ces molécules, en
synthétisant des analogues de KN93
Note publique d'information : X-linked Charcot -Marie -Tooth (CMTX) disease, the second cause, in frequency, of
hereditary neuropathies, is caused by mutations in the gene GJB1 encoding connexin
32. As a preclinical model, we created five lines of transgenic mice, which have integrated
a human BAC contain mutation observed in several independent families. The exploration
of models showed that the connexin 32 (Cx32) is involved in the control of mitotic
stability. We then showed that this instability involves the activity of CaMKII and,
perhaps, kinase Pim1. This instability is corrected by inhibitors of CaMKII (KN62
and KN93). We found the same phenomenon occuring in cells of CMTX patients. We also
showed that transgenic animals show abnormal locomotor behavior corrected by treatment
with inhibitors of CaMKII. Finally, we propose strategies to improve efficiency of
these molecules by synthesizing analogues of KN93
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