Note publique d'information : La production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) est incriminée dans les mécanismes
de toxicité des médicaments utilisés en chimiothérapie, et particulièrement dans la
toxicité cardiaque des anthracyclines et la toxicité rénale des complexes de platine.
Les travaux entrepris dans le cadre de cette thèse relèvent de la problématique de
l’amélioration des thérapies anti-cancéreuses existantes au moyen de nouveaux antioxydants,
et d’une meilleure connaissance du fonctionnement de ces molécules en relation avec
les ERO. Ils ont été réalisés sur divers modèles cellulaires. Dans un premier temps,
nous avons testé les effets antioxydants de benzophénones naturelles issues d’Hypericum
annulatum. L’un des produits de cette plante, l’hypéricophénonoside (Hd19), a démontré
in vitro une forte activité antioxydante et antiradicalaire. Il possède notamment
la capacité de capturer les radicaux hydroxyles et superoxydes, qui sont des espèces
réactives générées au cours de la chimiothérapie. Les effets cytoprotecteurs de Hd19
et de la silymarine (molécule naturelle de référence) ont été évalués dans les lignées
mammaires cancéreuses (MCF7) et non-cancéreuses (hTERT-HME1). Les deux antioxydants
protègent les lignées mammaires contre les effets délétères du tert-butylhydroperoxyde
(tBHP). De plus, l’hypericophénonoside diminue le niveau du stress oxydant intracellulaire
provoqué par l'adriamycine et le cisplatine, sans affecter toutefois la cytotoxicité
des ces médicaments dans les cellules cancéreuses. L’activité antioxydante de Hd19
est également associée à l’accroissement du taux du glutathion réduit surtout dans
la lignée non-cancéreuse. De plus, Hd19 et la silymarine préviennent la toxicité du
cisplatine sur des cellules tubulaires rénales proximales. Cet effet ajoute de l’intérêt
à ces molécules puisque la toxicité rénale du cisplatine représente l’un des effets
secondaires qui limitent l’utilisation de cette drogue. Ces résultats dans leur ensemble
font de l’hypéricophénonoside une substance répondant aux critères des molécules cytoprotectrices
utilisables en cancérologie (absence de cytotoxicité propre, protection des cellules
non cancéreuses contre le stress oxydant, absence d’altération de l’efficacité des
drogues chimiothérapeutiques) Dans un deuxième temps, les effets protecteurs de trois
benzophénones synthétiques inédites (5-(hydroxybenzoyl)-2(3H) benzothiazolones) ont
été caractérisés. L’une d’elles nommée 6c exerce une activité antioxydante beaucoup
plus prononcée que le Trolox, le produit synthétique de référence. Une augmentation
prononcée de la viabilité cellulaire et du taux du glutathion réduit dans des cellules
non-cancéreuses hTERT-HME1 a été observée. Le composé 6c démontre un fort potentiel
protecteur contre le stress oxydant et la mortalité induits par le tBHP. De plus nous
avons observé une activité protectrice significative dans les myoblastes cardiaques
H9c2, qui pourrait se révéler fort intéressante dans le développement de nouvelles
stratégies antioxydantes pour limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines
Note publique d'information : The production of reactive oxygen species (ROS) is involved in the mechanisms associated
to the toxicity of chemotherapeutic drugs, albeit not completely understood (especially
regarding the cardiac toxicity of anthracyclines and the nephrotoxicity of platinum
complexes). This study aims at the improvement of anticancer therapies by novel antioxidants
and the evaluation of their pharmacological effects related by ROS using cell models.
Firstly, we tested the antioxidant properties of novel natural benzophenones isolated
from Hypericum annulatum. One of them – hypericophenonoside (Hd19) displayed a high
in vitro antioxidant and antiradical activity. It scavenges the hydroxyl and the superoxide
anion radicals, which could be formed during chemotherapy. The cytoprotective effects
of Hd19 and silymarine, our natural reference compound, were tested on breast cell
lines – ie the cancerous MCF7 and the non-cancerous hTERT-HME1. Both antioxidants
protected the mammary cells against the toxic effects of tert-butylhydroperoxide (tBHP).
Moreover, the hypericophenonoside decreases the intracellular oxidative stress induced
by cisplatin and adriamycin, without affecting viability, apoptosis, necrosis and
cell cycle progression modulated by these chemotherapeutic agents. The antioxidant
activity could be associated with an increase of reduced glutathione levels, especially
in non-cancerous cell line. A very promising fact was Hd19 and silymarine protection
on the proximal renal tubular cells against cisplatin toxicity, its chief dose-limiting
side effect. Secondly, the protective potential of three novel synthetic benzophenones
was characterized. One of them named 6c exerted a higher antioxidant activity than
Trolox, our synthetic reference compound. An important increase in cell viability
and GSH level was observed in non-cancerous cell line hTERT-HME1. 6c showed high protective
potential against oxidative stress and cell mortality induced by tBHP. Moreover, we
observed a significant protection in cardiomyoblastic H9c2 cells, which may be of
great interest in the frame of novel antioxidant strategies for the limitation of
anthracycline cardiac toxicity
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