Note publique d'information : Les interleukines- (IL-) IL-2, IL-7 et IL-15 sont des cytokines dont le rôle est central
dans la régulation de l’homéostasie lymphocytaire. Leurs récepteurs multimériques
spécifiques (IL-2R, IL-7R et IL-15R) partagent la chaîne commune γ (γc). L’IL-2 et
l’IL-15 partagent un récepteur d’affinité intermédiaire constitué d’une chaîne IL-2Rβ
et de la chaîne γc. De plus, chacune de ces deux cytokines possède un récepteur spécifique
d’affinité forte, constitué des chaînes IL-2Rβ et ��c auxquelles s’associe une chaîne
α spécifique de l’IL-2 ou de l’IL-15. Seules les chaînes partagées sont responsables
de la transduction des voies de signalisation, pourtant l’IL-2 et l’IL-15 ont des
fonctions différentes in vivo. Au cours de mes travaux de thèse, nous nous sommes
donc intéressés aux bases moléculaires qui pourraient être responsables de ces différences
chez les lymphocytes NK quiescents, qui expriment fortement la chaîne IL-2R. A partir
de cette observation nous avons caractérisé, à la surface des cellules COS transfectées,
un nouveau site de liaison à l’IL-2, l’homodimère IL-2R/IL-2R, qui fixe l’IL-2 avec
une constante de dissociation de 1 nM.De plus, nous avons démontré que l’activation
des lymphocytes Natural killer par chacune des trois cytokines, déclenche des programmes
cellulaires identiques qui coordonnent de manière dynamique dans le temps l’expression
séquentielle des récepteurs d’affinité forte de l’IL-15 et de l’IL-2. Le rôle de ce
basculement de spécificité de réponse pourrait être important dans l'articulation
des réponses immunes innées et adaptatives.Par ailleurs, les voies de signalisation
activées par ces cytokines sont altérées lors de l’infection par le VIH et contribuent
à la diminution du taux de lymphocyte T CD4+, dont l’homéostasie est régulée chez
les donneurs sains par l’IL-7. Afin d’identifier, par comparaison, les bases moléculaires
à l’origine de ce dysfonctionnement, nous avons étudié les mécanismes de signalisation
du récepteur de l’IL-7. Nous avons démontré que la fixation d’IL-7 entraîne l’arrêt
de la diffusion de son récepteur, dû à une interaction forte avec le cytosquelette,
ainsi qu’une localisation du récepteur au niveau des radeaux lipidiques où l’on retrouve
la signalisation la plus forte. Les résultats obtenus chez les patients virémiques
montrent que ce récepteur est localisé au niveau des radeaux lipidiques avant activation
par l’IL-7. Ce défaut de localisation pourrait être à l’origine du dysfonctionnement
du récepteur et, par conséquent, de la diminution du taux de lymphocytes T CD4+.A
travers l’ensemble de ces résultats, nous avons pu mettre en évidence que la différence
de fonction et de signalisation de ces interleukines ainsi que la fonctionnalité de
leurs récepteurs, s’expliquent notamment par la régulation spatiale et temporelle
de leurs chaînes réceptrices.
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